我们一直强调新技术是2016年贯穿全年的医药投资逻辑。2016年突破性的基因编辑CRISPR技术注定成为明星,结合CRISPR技术的精准医疗、细胞疗法等领域直接受益于CRISPR技术的发展,短期将迎来重大机遇。其中,我们判断肿瘤细胞疗法CAR-T子方向将最快落地。我们撰写了《结合基因编辑CRISPR技术,2.0版CAR-T照亮治癌之路》,我们认为结合CRISPR技术的2.0版CAR-T疗法是肿瘤细胞疗法领域的颠覆性革命,看好行业内具有技术优势(结合CRISPR技术、临床进展、适应症和靶点)的企业。
基因编辑CRISPR技术:划时代的“上帝之手”,攻克癌症等难治病。(1)第三代基因编辑技术CRISPR是来自细菌的天然基因编辑工具,可高效精确地插入、剪切和改写基因;与第一代ZFN和第二代TALEN技术相比,具备低脱靶率、高效(剪切效率是TALEN的100倍)、经济实惠(从5000美元降低到30美元)、应用范围广(全部基因组)等明显优势,是基因编辑领域突破性的进展。(2)由于其突破性的技术进展,CRISPR技术目前已研究应用于遗传缺陷、癌症、艾滋病等难治病领域,并取得多项惊人成果,未来想象空间无限大。(3)完善的工具库+技术不断进步+排他性授权等几大因素构成的高效生态系统将促进领域爆发式发展。(4)商业化成功,IntelliaTherapeutics、EditasMedicine和CRISPRTherapeutics等基因编辑公司专注于CAR-T疗法和免疫缺陷病。从技术难度和产业趋势预判,模式小鼠-肿瘤-遗传缺陷病-其他疾病是CRISPR落地步骤。其中,二代TALEN应用于CAR-T已有临床基础且CAR-T公司与CRISPR公司合作成为趋势,因此我们判断三代CRISPR借助技术替代趋势也将最早落地CAR-T领域。
CAR-T:CRISPR技术最早落地领域,CRISPR助力CAR-T2.0升级版。CAR-T是目前疗效最显著的肿瘤细胞疗法,通过不断增加CAR元件的胞内信号分子数目已发展至第四代,与传统非特异性的DC细胞疗法等相比具备特异性强、疗效显著、副作用低的优点,在血液癌中疗效显著。诺华和JUNO的拳头产品在淋巴性白血病上均达到90%以上临床缓解率。但我们认为目前的CAR-T疗法只能称之为1.0版本,因为这些改进都无法解决CAR-T疗法存在的副作用(细胞因子释放综合征、脱靶毒性)以及应用难点(实体瘤治疗效果较差、无法现货供应)。而CRISPR技术突破性的进展使得其可高效多点地定向编辑T细胞,有效解决现有CAR-T疗法的副作用剧烈、实体瘤效果较差、个体疗效差异大以及难商业化等问题,助力CAR-T2.0升级版,CRISPR技术应用到CAR-T疗法成为必然。我们判断,结合CRISPR技术的CAR-T疗法将成为下一代CAR-T疗法的主流发展方向,有望迅速推进临床试验并实现工业化生产。
肿瘤治疗刚需+传统疗法替代促进CAR-T市场高景气度。不断上升的肿瘤患病率和死亡率推动着肿瘤药物市场的发展,中国2014年的肿瘤药物市场规模达到837.65亿元,2011-2014年复合增速达到12.6%。而CAR-T疗法的显著疗效使其在对传统疗法的替代上占据优势,刚需+传统疗法替代将双轮驱动CAR-T市场的不断扩容。纳斯达克市场CAR-T公司股票的优异表现(JUNO60%涨幅,TTM)也印证其高景气度。
他山之石:国外CAR-T疗法巨头纷纷携手基因编辑公司,抢占下一代CAR-T疗法先机。CAR-T疗法行业的参与者已经意识到CAR-T和CRISPR技术结合是必然趋势。目前几乎所有的CAR-T疗法公司都和基因编辑公司开展合作,包括诺华、Juno和Cellectis在内的6家CAR-T疗法企业与IntelliaTherapeutics、EditasMedicine和CRISPRTherapeutics等基因编辑公司强强联合,开发结合基因编辑技术特别是CRISPR技术的2.0版CAR-T疗法。目前已有二代基因编辑技术结合CAR-T成功案例,且CAR-T公司大多与CRISPR公司签订发展2.0版CAR-T的巨额合作协议,我们认为未来1-2年内三代CRISPR技术与CAR-T疗法结合并成功进入临床是大概率事件。
基因编辑行业领导者Editasmedicine:Editasmedicine是由张峰等在2013年创立的主攻利用CRISPR/Cas9技术治疗多种疾病的生物医药公司。A轮和B轮分别融资0.43亿美元和1.2亿美元,投资者包括GoogleVentures等。2016年1月,公司提交纳斯达克挂牌上市申请。公司专注于开发基于CRISPR/Cas9技术在肿瘤和遗传缺陷病等方面的疗法,目前已经开展的项目包括:(1)和JUNO合作开发2.0版CAR-T疗法;(2)推进2017年展开针对雷伯式先天黑内障的临床研究;(3)其他基因性疾病,比如镰型细胞性贫血症、角膜疱疹等。
结合基因编辑技术的CAR-T疗法成功案例:Cellectis公司开发的结合TALEN技术(第二代基因编辑)的异体CAR-T疗法UCART19定向敲除TCR-α基因(可降低GVHD)、CD52基因(使细胞对alemtuzumab耐药)、RQR8(自杀基因,可增加细胞对rituximab的敏感性),已经成功治愈了一例复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿,证明了基因编辑技术和CAR-T疗法结合的可行性。并且,基因编辑技术通过实现异体疗法将UCART19的价格降低到5-10万美元,仅为一般CAR-T疗法的1/5。目前其作为第一个异体CAR-T疗法将要进入临床Ⅰ期,有望率先实现商业化。公司股价在该疗法成功治愈患者和完成GMP生产时分别上涨超过20%,充分说明市场对基因编辑技术和CAR-T疗法结合的期待。
国内CAR-T疗法现状:技术领先但临床进展慢(Ⅰ期),重点关注具备技术领先优势(结合CRISPR技术、临床进展、适应症和靶点)的企业。国内CAR-T疗法在技术上处于世界领先水平(三/四代CAR-T),但是临床进展最快的也仅在Ⅰ期阶段。CAR-T疗法作为一种新型的诊疗手段,归根到底是技术驱动企业发展。参考国外CAR-T疗法企业的发展路径,研发型企业(如JUNO、KITE)和大型药企(诺华、辉瑞等)最终都是以CAR-T疗法技术为核心竞争力,技术更好则可能获得更好的临床效果和更早获批上市,独享巨大市场。因此,我们认为可以从结合CRISPR技术、临床进展、适应症和靶点等几个方面来评价国内涉及CAR-T疗法的企业的技术水平从而确定投资思路。(1)结合CRISPR技术:企业如果有CRISPR技术储备,那么就有可能开发疗效更好的2.0版CAR-T,领先其他企业。(2)临床进展:进展最快意味着具有较大可能抢先进入市场从而率先建立品牌优势和独占市场份额。(3)适应症:目前CAR-T疗法在实体瘤的治疗方面仍然进展较慢,基本处于临床前阶段。率先推进CAR-T疗法在实体瘤领域的研究和临床进展的企业具备先发优势。(4)靶点:目前CAR-T疗法主要涉及的靶点为CD19、CD22等B淋巴细胞表位。新靶点的开发和储备可以抢占新的临床适应症和新的细分市场,看好具备多靶点储备的企业。此外,鉴于我国CAR-T疗法多数处于自体疗法阶段,T细胞本身的活性对于CAR-T的改造和后续的治疗效果较为关键,在这个逻辑下我们认为产业上游的免疫细胞储备企业也具备一定的发展机会。
投资建议:技术驱动行业发展,治疗方案升级是行业确定性的发展动力。重点关注具备技术领先优势(结合CRISPR技术、临床进展、适应症和靶点)的企业。我们看好:1)具备CRISPR技术储备的企业,如澳洋科技、银河生物（000806）;2)临床试验进展最快的企业:安科生物;3)适应症为实体瘤的企业,如银河生物、姚记扑克等;4)靶点储备丰富(近二十个)并准备推进临床研究的企业:恒瑞医药;5)产业上游免疫细胞储存企业:如冠昊生物等。另外,可以关注非上市的科济生物医药(上海)-0638太阳集团-ios/安卓/手机版app下载,具备治疗实体瘤的CAR-T疗法,目前正在进行医院内的临床试验。